La maladie de Parkinson se caractérise par la disparition progressive des neurones dopaminergiques. Ces cellules du cerveau, situées dans la substance noire, produisent la dopamine, un messager chimique indispensable pour transmettre les informations entre les différentes cellules nerveuses contrôlant certaines fonctions du corps. Elle se caractérise par trois principaux symptômes moteurs : l’akinésie, qui correspond à une difficulté d’initiation du mouvement, la rigidité des membres et parfois le tremblement, qui survient typiquement au repos. Les médicaments disponibles visent à pallier indirectement le déficit dopaminergique mais ils ne ralentissent pas l’évolution de la maladie pour autant. Cependant, certaines approches plus ou moins récentes ouvrent la voie à une meilleure prise en charge !
La stimulation cérébrale profonde, technique française
La stimulation cérébrale profonde (SCP) a été inventée par une équipe française, à Grenoble, il y a un peu plus de trente ans. Elle peut être utilisée contre plusieurs maladies mais elle s’est en particulier révélée efficace contre certaines formes de tremblements sévères.
Dans la maladie de Parkinson, la stimulation cérébrale profonde consiste à implanter des électrodes dans certaines structures profondes du cerveau : le noyau sous-thalamique. Reliées à un boîtier électrique situé sous la peau, ces électrodes envoient des impulsions électriques qui restaurent en partie le fonctionnement des réseaux de neurones dépendant de la dopamine et limitent les complications des traitements actuels, c’est-à-dire les fluctuations motrices (tremblements, raideurs, lenteur invalidante, etc.) et les difficultés lors de la réalisation de certains mouvements.
« À peu près 5 % de la population des patients parkinsoniens peuvent espérer bénéficier de ce traitement car il faut des critères très stricts et avoir une maladie assez pure, c’est-à-dire très motrice », explique le professeur David Devos, neurologue au CHU de Lille, spécialiste en pharmacologie médicale à l’université de Lille et directeur d’une équipe de recherche à l’INSERM. Il poursuit : « Les personnes qui ont des symptômes comme des troubles intellectuels, une dépression sévère ou d’autres problèmes, comme des problèmes de marche sévère, ne peuvent pas en bénéficier. D’autre part l’intervention est compliquée car il faut localiser l’électrode dans la partie postérieure et latérale du noyau subthalamique qui a la taille d’un petit grain de riz. Cependant elle a connu des avancées ces dernières années : la technique est moins invasive grâce notamment à l’utilisation de l’IRM qui permet de mieux repérer la zone concernée. »
Une alternative non chirurgicale
Les ultrasons focalisés, guidés par IRM, sont beaucoup plus récents et en cours d’évaluation dans la prise en charge de certains symptômes de la maladie. Ils prennent la forme d’ondes ultrasonores focalisées et transformées en chaleur pour détruire des cellules nerveuses ciblées. Là encore, l’utilisation de l’IRM permet de réaliser un guidage précis et une surveillance en temps réel. « Ce traitement a l’avantage de ne pas nécessiter d’intervention chirurgicale mais a l’inconvénient d’offrir moins de possibilités de réglages pour adapter le traitement. Il s’adresse donc à des patients dont la qualité de vie est plus dégradée avec un bilan d’opérabilité défavorable », souligne le Professeur Devos.
Perfusion cérébrale continue et personnalisée de dopamine
Les traitements actuels sont basés sur la L-dopa, un précurseur de dopamine qui compense de manière indirecte la dopamine au niveau cérébral. « La L-Dopa à un stade précoce améliore beaucoup la vie des patients mais 50 % deviennent réfractaires après 5 ans de traitement. Cet échappement d’efficacité nécessite une augmentation de doses, un changement de voie d’administration et se manifeste par l’apparition de mouvements anormaux en sus de ceux inhérents à la maladie. Face à ce constat, il a fallu compenser directement le manque de dopamine : une dopamine sans oxygène a été conçue et a été développée la perfusion cérébrale à l’aide d’un dispositif implanté à l’intérieur du corps (petite pompe au niveau abdominal reliée à un très fin cathéter qui va jusqu’au cerveau) », indique le Pr Devos. L’administration d’A-dopamine développée par la société InBrain Pharma permet d’administrer directement de la dopamine « à la bonne dose au bon endroit du cerveau », c’est-à-dire juste à côté du striatum, la zone cérébrale souffrant du déficit en dopamine, par le truchement de ce petit cathéter fin qui délivre en goutte à goutte. « Cette approche thérapeutique, encore en développement, sera initialement réservée lors de son introduction sur le marché aux patients en stade sévère de la maladie et porte d’ores et déjà la promesse d’être la meilleure option thérapeutique pour ce stade de la maladie. Les résultats de l’étude de la phase I et II, publiés dans Nature Medicine, ont montré une très grande efficacité et sécurité. En cours de préparation, la phase 3 devrait débuter dans les prochains mois », note le Professeur Devos.
Un implant pour aider à marcher
Dirigée par Grégoire Courtine, professeur en neurosciences, une équipe de chercheurs suisses a mis au point un implant pour stimuler, avec une impulsion électrique, directement les cellules nerveuses de la moelle épinière impliquées dans le contrôle des mouvements des jambes. Cette technique permet notamment de réduire certains symptômes comme les chutes et le phénomène de freezing (quand les pieds restent collés au sol pendant la marche). Elle a pour l’instant été testée sur deux patients. « C’est une très belle avancée technologique et scientifique et il reste à démontrer quelle va être sa place dans l’arsenal thérapeutique et notamment la fenêtre thérapeutique avant que le patient développe des troubles intellectuels sévères qui compromettraient cette approche », précise le Pr Devos.
Vers des traitements neuroprotecteurs
Depuis la fin des années 1990, des études ont montré l’implication de l’accumulation cérébrale anormale de l’alphasynucléine, une protéine de la famille des synucléines abondante dans le cerveau, dans le processus dégénératif de la maladie. Des médicaments anti-alphasynucléine permettant de réduire cette accumulation et ainsi de freiner la progression de la maladie ont donc été étudiés sans succès dans la plupart des cas. Un espoir réside cependant dans le lixisénatide, un médicament contre le diabète de type 2, qui pourrait ralentir la progression des symptômes moteurs.
Publiée en avril 2024 dans le New England Journal of Medicine, l’étude LixiPark a en effet montré que la progression des symptômes moteurs chez les personnes prenant du lixisénatide avait été stabilisée.
« Pour être encore plus efficaces, nous sommes aussi en train de mettre en place une plateforme française d’essais thérapeutiques dédiée à la maladie de Parkinson, avec tous les centres experts Français, dirigée par Jean-Christophe Corvol neurologue à l’hôpital de la Pitié Salpêtrière. Appelée NS-PARK Master Trial, elle permettra de réaliser plusieurs essais thérapeutiques en même temps et d’accélérer l’identification de traitements neuroprotecteurs », note le Pr Devos qui insiste sur l’importance de multiplier les projets de recherche sur la prévention de cette pathologie et des maladies neurodégénératives en lien avec la toxicité environnementale des pesticides, des herbicides et des solvants.
Les combats de Guillaume Brachet
À 29 ans, Guillaume Brachet, enseignant-chercheur, découvre qu’il fait partie des 5 % de jeunes touchés par la maladie de Parkinson. Il décide très vite de réagir et de mettre toute son énergie dans la lutte contre cette pathologie. Comme il le raconte dans son livre Parkinson à 30 ans (Ed. Leduc), il crée en 2023 CXS Therapeutics une société qui travaille sur la combinaison de deux médicaments antidiabétiques qui protégeraient des neurones contre la maladie in vitro. Après des tests encourageants chez les souris, un essai clinique chez l’homme devrait avoir lieu dans les prochaines années.
Violaine Chatal
Deuxième pathologie neurodégénérative la plus fréquente, la maladie de Parkinson ne peut pas être soignée actuellement. Mais de nouveaux traitements apportent un réel espoir.